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两栖类动物肢体再生的位置信息是什么?
  发布日期:2011-05-06  |  来源:  |      

早在200多年前,科学家就发现许多后生动物具有组织器官的再生能力。之后,许多生物学家对以蝾螈为代表的两栖类成年个体肢体截肢后再生的过程和机理进行了深入的研究,寄望借助相关的理论和知识,使人类能够再生失去的手臂或大腿。

将两栖类的肢体截除一部分之后,1-2天内创口周边的表皮细胞向创口表面迁移,覆盖创口形成单细胞层表皮,再通过细胞增殖形成顶端外胚层帽(apical ectodermal cap),其特性和功能类似于正常发育的肢芽顶端外胚层嵴(apical ectodermal ridge)。在随后的几天里,顶端外胚层帽下软骨细胞、肌细胞、神经髓鞘细胞等发生去分化作用而成为间质细胞,它们构成再生胚基(regeneration blastema)。再生胚基间质细胞通过增殖、再分化、逐渐形成失去的肢体结构[1]。有研究显示,通过去分化产生的间质细胞的分化潜能是有限的,大多只能重新分化为原来类型的细胞,如肌细胞去分化后产生的间质细胞能再分化为肌细胞而不能分化为软骨或表皮,软骨细胞去分化后可再生为软骨细胞而产生肌细胞,血管内皮细胞去分化后产生的间质细胞只能再分化为血管内皮软骨细胞,皮肤细胞去分化后可分化为软骨细胞但不能分化为肌细胞[2,3]

脊椎动物前肢从近端(离躯体最近的一端)到远端(离躯体最远的一端)可依次分为肩区、臂区、前臂区、腕区、掌指区。蝾螈肢体截肢后再生过程中最奇妙的现象是,再生只重新长出被截除的所有区域,而不会长出未被截除的区域。例如,从臂区截肢,则会依次再生出截口以远的肢体部分(包括前臂区、腕区、掌指区);如果从腕区截肢,则再生出掌指区(如图1所示)。显然,肢体沿着近-远轴线存在着特殊的位置信息,这种位置信息可以被肢体自身所识别[4]。肢体有表皮细胞、骨细胞、软骨细胞、肌细胞、血管细胞、神经细胞等等,它们承载了位置信息吗?现有的研究发现,并非所有类型的细胞都承载了位置信息,如软骨细胞含有位置信息、而神经髓鞘细胞不含位置信息[3]

图1 蝾螈前肢切除后的再生

图示躯体前端的半侧,线条为截肢位置,红色为再生的肢体部分。左组图:从臂区截肢,从截口处依次再生出缺失的臂区、前臂区、腕区、掌指区;右组图:从腕区截肢,从截口处再生出掌指区。

另一些重要的问题是:位置信息的分子本质是什么?它是如何形成和被翻译的?研究表明,从不同区域截肢后长出的再生胚基细胞的黏附特性是不同的。例如,将腕部再生胚基移植到臂区截口上,再生肢体的臂部至腕部的细胞主要来自受体(臂区截口内)细胞,而掌指区细胞来自于移植的腕部再生胚基细胞,说明受体细胞和供体细胞缺少亲和性;将近端再生胚基和远端再生胚基取出放在一起离体培养,近端再生胚基组织将会去包裹远端再生胚基组织,说明二者的黏附性是不同的。不同位置的再生胚基细胞的黏附性不同,可能只是位置信息的翻译产物。Maden的研究发现,用维生素A的代谢产物视黄酸处理再生胚基,可以改变其位置信息,使远端再生胚基长出重复的近端肢体结构[5,6]。然而,迄今没有发现视黄酸在肢体内沿近-远轴线的不均匀分布,无法确定它是否是内在的位置信息载体。da Silva等人鉴定出一个在蝾螈肢体再生中受视黄酸正向调控的基因Prod1/CD59,它编码一种细胞表面蛋白,其分布从近端向远端的分布从高到低[7];在近端再生胚基的远端区域过量表达Prod1的细胞,其子代细胞不出现在远端的掌指区,而是出现在更近端的结构中,说明其过量表达改变了细胞的近远端特性[8]。然而,目前还缺乏精细的实验,去证明改变Prod1的表达量可以改变整个再生胚基的再生能力。在再生胚基中转录因子Meis1a和Meis2a的表达也受视黄酸的调控,抑制它们在腕部再生胚基中的表达,用视黄酸处理后不能再诱导近端肢体结构的形成,说明它们也可以调控再生胚基的近远端特性[9]。但是,迄今尚不能确定Prod1和Meis1a/Meis2a是否直接提供了再生胚基的位置信息,或者它们只不过是再生胚基位置信息的接收者和翻译者。因此,科学家们还需要继续寻找提供肢体位置信息的关键分子,进而弄清在肢体再生过程中其激活的信号调控网络,相关研究成果对于哺乳动物器官再生的研究具有重要的指导意义。(动物所 / 孟安明)

参考文献:

1. Nye H L, Cameron J A, Chernoff E A, et al. Regeneration of the urodele limb: a review.Dev Dyn, 2003, 226: 280-294.

2. Sobkow L, Epperlein H H, Herklotz S, et al. A germline GFP transgenic axolotl and its use to track cell fate: Dual origin of the fin mesenchyme during development and the fate of blood cells during regeneration. Dev Biol, 2006, 290: 386–397.

3. Wolpert L. Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation. J Theor Biol, 1969,25:1–47.

4. Kragl M, Knapp D, Nacu E, et al. Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration. Nature, 2009, 460: 60-65.

5. Maden M. Vitamin A and pattern formation in the regenerating limb. Nature, 1982, 295: 672-675.

6. Maden M. The effect of vitamin A on the regenerating axolotl limb. J Embryol Exp Morphol, 1983, 77: 273-295.

7. da Silva S M, Gates P B, Brockes J P. The newt ortholog of CD59 is implicated in proximodistal identity during amphibian limb regeneration. Dev Cell, 2002, 3: 547-555.

8. Echeverri K, Tanaka EM. Proximodistal patterning during limb regeneration. Dev Biol, 2005, 279: 391-401.

9. Mercader N, Tnaka E M, Torres M. Proximodistal identity during vertebrate limb regeneration is regulated by Meis homeodomain proteins. Development, 2005, 132: 4131-4142.

【来源:《10000个科学难题——生物学卷》P191-193。】

【本文为动物所科研人员原创文字;本文不得转载,不得用于商业用途!】
 

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