世界卫生组织的数据显示，目前全球有11亿吸烟人口，其中我国有3.3亿；每年因吸烟死亡的人数达700万，而一半的吸烟者会死于吸烟引起的各种疾病，如癌症（肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等）、心脏病、中风、肺炎等。吸烟能产生73种致癌物，其中20多种物质能够引起肺癌。在全球每年182万新发肺癌病例及159万肺癌死亡病例、我国每年73万新发肺癌病例和61万肺癌死亡病例中，85%以上是由吸烟引起的。

　　那么，吸烟是如何引起肺癌的呢？ 

图1.吸烟引发肺癌的机理

　　一、直接损伤基因组

　　吸烟引起肺癌是一个长期而复杂的过程，从第一次吸烟到肺癌的发生往往需要10年以上的时间。正常人不发生肺癌，有赖于体内抑癌基因和癌基因的功能平衡。抑癌基因是体内的分子警察，能抑制细胞过度生长、抑制肿瘤的发生；癌基因则能够促进细胞的生长增殖，在过度活化时能够促进癌症的发生。吸烟可以使人体基因组发生大量的突变，包括抑癌基因、癌基因的突变。同时，吸烟不仅可以使癌组织发生基因突变，也可以使尚未发生癌变的“正常”肺组织发生基因突变，形成多个癌症起源位点。基因突变的后果，往往是癌基因功能增强而抑癌基因功能丧失，使恶变细胞不断生长增殖并逃避细胞死亡，从而引起肺癌。

　　二、影响基因组的甲基化修饰

　　即使不引起基因组突变，吸烟也可以通过改变基因的甲基化修饰水平，使抑癌基因表达量下降而功能减弱、癌基因表达量升高而功能增强，打破二者的平衡从而促进肺癌。

　　三、使基因表达的版本发生错乱

　　基因在不同组织表达的版本（剪切本）可能不同，功能上也有一定差别。例如一种称为局部黏着斑激酶(FAK) 的基因，正常人肺部表达的是具有32个外显子的基因版本，而在脑部表达的是具有34个外显子的版本。研究人员发现，肺癌病人癌组织周边的正常肺组织表达32个外显子的 FAK ，而癌组织表达的是含有34个外显子的可变剪切版本，这一版本在编码的蛋白质中增加了两个包含6个或7个氨基酸的片段，使其功能显著增强而促进肺癌。与不吸烟病人相比，吸烟病人发生 FAK 变异的比例明显增高，说明吸烟可使基因表达的版本发生错乱，进而促使肺癌发生。

　　四、扰乱非编码 RNA 的表达水平

　　在人类基因组中，只有2%的 DNA 序列具有编码蛋白质的能力，而绝大部分的 DNA 分子并不编码蛋白质，而是被转录为非编码 RNA ，包括微小 RNA（含有22个左右的核苷酸）和长链非编码 RNA（通常含有200个以上核苷酸）等。这些非编码 RNA 在细胞增殖、分化、凋亡、代谢及机体免疫等重要生命活动中均发挥重要作用。吸烟可以干扰非编码 RNA 的表达量，使促癌作用增强、抑癌作用减弱，从而促进肺癌的发生发展。

　　五、引起慢性炎症，诱发肺癌

　　吸烟会引起肺部炎症，而长期、非可控的慢性炎症会促进肺癌的发生发展。研究发现，烟草致癌物苯并芘（多环芳烃的代表性化合物）会诱导肺上皮细胞分泌炎症因子 CXCL13，促进肺癌的发生，而用基因工程的方法敲除 CXCL13 后，苯并芘引起的小鼠肺癌可以被显著抑制；另一些致癌物则会使炎症因子 CCL20 等表达增高，从而诱发肺癌。

　　六、使癌细胞逃避机体免疫系统的攻击

　　机体免疫系统正常时可监视、清除体内癌变的细胞。吸烟会促使一种称为程序性细胞死亡1配体(PD-L1)的分子在肺上皮细胞表达，抑制免疫细胞攻击恶变的细胞，使癌细胞得以逃脱免疫清除。

　　总之，吸烟可以将大量的致癌物吸进肺部，长期的致癌物刺激可以在分子、细胞水平对机体产生毒害，使基因组发生突变，引起慢性非可控性炎症，破坏免疫系统监视、清除癌细胞的能力，最终通过一个长期而复杂的过程引发肺癌（图1）。 

　　如何预防肺癌? 

　　吸烟与肺癌的联系是1964年美国外科总医师报告中明确提出的，引起了美国政府的重视，使控烟在美国得以逐渐推广。经过五十年的努力，美国全面禁烟取得显著进展，其男性肺癌发病率、死亡率在1990年代达到高峰后，在随后的20年间下降了40％以上（见图2）。由此可见，降低肺癌发病率、死亡率的关键是控烟，美国的成功经验对中国有重要的参考价值。同时，引起空气污染的大气细颗粒物也含有致癌物，因此改善空气质量对预防肺癌也具有重要意义。另外，具有肺癌预防作用的药物或疫苗的开发是一种新策略，而适当的体育锻炼、积极健康的心态、定期体检对预防肺癌也很重要。 

图2. 美国肺癌发病率 (图片来源：Siegel RL, et al. Cancer Statistics, 2018. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018; 68: 7-30)

　　作者：周光飚 杨馥荧 王桂珍，动物所膜生物学国家重点实验室

　　注：本文首发于中国科学院之声公众号