肿瘤是体细胞异常增殖的结果。肿瘤在不同病人之间甚至同一病人肿瘤内部都存在高度的异质性，肿瘤异质性成为肿瘤研究和治疗的最大障碍之一，阐明肿瘤异质性在瘤内的起源进化机制及空间分布具有重要的科学和临床意义。中国科学院动物研究所团队与首都医科大学附属地坛医院普外科合作，选择中国地区高发的肝癌为对象，基于“细胞生物地理”(Cellular phylogeography)的空间多位点取样法，从13例患者中获取了235块肿瘤及癌旁组织，通过高通量测序获取了样本的基因组和转录组信息。通过分析同一病人中肿瘤块的遗传及转录特征与物理距离的关联，发现位置相近的肿瘤组织具有更高的基因型和表型的相似性。这种遗传/表型和物理距离差异之间的正相关关系也被称为具有距离隔离(Isolation-by-distance,IBD)的空间分布特征（图一）。

通过进一步的聚类分析，研究团队发现肝癌在二维空间上呈现形状各异的区块（Spatial block）特征。并且区块内部的分布相对均一，但在区块间差异显著（图二a）。作者进一步发现，在30%的病人里，同一肿瘤内的不同区块具有恶性程度不同的分子亚型。这些区块分布被研究团队类比为中国战国时期的割据格局，并被定义为空间竞争分布（Spatially competing distribution，SCD）。

通过进化分析，作者发现具有更高侵袭性的分子亚型，虽然其起源时间较晚，但会占据更大空间，说明其具有更强（“后来居上”）的竞争优势(图二b)。此外，通过对突变频谱 (Frequency spectrum)和进化树的不对称性(Phylogenetic asymmetry)做进一步分析 (图二c)，发现自然选择是驱动空间竞争分布格局的关键进化驱动力。最后，研究团队发现肿瘤的空间异质性会影响分子标志物的空间分布，继而影响肿瘤诊断和治疗预测的准确性。该研究系统地刻画了肝癌空间异质性的分布特征，阐明了其重要的进化机制，为疾病的预防和治疗提供了重要的科学发现。

该研究以“Tumor phylogeography reveals block-shaped spatial heterogeneity and the mode of evolution in Hepatocellular Carcinoma”为题在2024年4月12日发表于Nature Communications杂志。中国科学院动物研究所刘晓东博士和首都医科大学附属地坛医院张珂主任为本文第一作者，首都医科大学附属地坛医院蒋力主任、中国科学院动物研究所马亮副研究员、翟巍巍研究员为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金重大项目、面上项目,国家引才计划青年项目、科技部重点研发等经费的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47541-9

图一：肝癌细胞地理空间取样设计及距离隔离的空间特征

图二 肝癌的空间区块的异质性特征及其进化驱动力