载脂蛋白E（APOE）作为一种经典的脂质结合蛋白，可以与胆固醇或其他脂质结合形成脂蛋白颗粒，从而介导中枢神经系统和外周组织中的脂质转运。越来越多的证据表明，APOE基因多态性与阿尔茨海默病、血管动脉粥样硬化以及人类寿命调控密切相关。尽管APOE一直以来被认为是阿尔茨海默病等衰老相关退行疾病的关键易感基因，但其在衰老调控中的作用和机制尚不明确。

　　2022年3月28日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、宋默识研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，在Nature Aging杂志在线发表了题为“Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence”的研究论文。该研究首次报道了细胞核中定位的APOE可与核膜以及异染色质相关蛋白相互作用，促进核纤层及异染色质蛋白的自噬性降解，进而破坏核周异染色质稳定性，导致人类干细胞的衰老。

　　研究人员发现，APOE的蛋白水平在多种人类干细胞衰老模型中均发生上调，提示APOE与人干细胞衰老调控的潜在联系。进一步研究显示，过表达APOE能够加速人干细胞衰老，而CRISPR/Cas9介导的APOE敲除可以延缓人干细胞衰老，说明APOE的聚积是细胞衰老的新型驱动力。机制分析表明，细胞核内的APOE可与内层核膜蛋白LBR、Emerin以及异染色质蛋白KAP1形成蛋白复合物。APOE通过自噬-溶酶体途径促进核膜蛋白和异染色质组分的降解，破坏核周异染色质的稳定性，进而导致基因组重复序列的去抑制及异常高表达，驱动人干细胞衰老。研究人员还发现，在多种人类细胞模型中敲低APOE均能延缓细胞衰老，说明APOE可作为减轻衰老及衰老相关病理的潜在分子靶标。

　　该研究首次揭示了APOE通过自噬-溶酶体途径破坏异染色质结构、加速细胞衰老的新型分子机制，拓展了人们对载脂蛋白APOE的新型生物学功能及机制的认知。考虑到APOE基因多态性与人类阿尔兹海默病等退行性疾病的密切联系，及其与长寿的关联，该研究将为衰老及衰老相关疾病的干预提供重要的线索和全新的思路。

　　Nature Aging杂志同期配发News & Views，对该研究进行积极评价。

　　该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院、北京干细胞与再生医学研究院、中国科学院北京基因组研究所、首都医科大学宣武医院等机构合作完成。中国科学技术大学与中科院动物研究所联合培养博士研究生赵宏凯、中国科学院动物研究所博士研究生季乾昭、中国科学院特别研究助理武泽明以及首都医科大学宣武医院王思研究员为文章的并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了中国科学院北京基因组研究所任捷研究员的指导和支持，同时获得了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院及北京市等项目资助。

　　原文及评述链接：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-022-00186-z

　　https://www.nature.com/articles/s43587-022-00190-3

图：核定位的APOE促进人干细胞衰老

图：Nature Aging同期亮点评述