人和动物都会经历高密度拥挤压力。研究表明，高密度拥挤可增加社会压力，从而加速人或动物的衰老，导致人较早出现白发或脱发，或动物寿命缩短。因此，研究高密度下动物衰老调节机制，对于认识动物种群波动规律和调控机理、改善人类健康等均具有重要意义。然而，肠道微生物如何参与高密度拥挤下动物衰老过程的调控仍不清楚。

　　布氏田鼠 (Lasiopodomys brandtii) 是一种广布于我国内蒙古草原的群居型鼠类。布氏田鼠的种群数量年间波动很大；在种群暴发年份，其种群密度可达600-1000只/每公顷，可对草场产生严重危害。过去研究表明，气候、密度、食物等变化可显著改变布氏田鼠的社会压力、肠道微生物群落结构和组成。为此，中国科学院动物研究所的科研团队提出如下假设：(1) 高密度处理会显著增加其社会压力，加速其衰老过程，(2) 肠道微生物可能参与其衰老调节过程的调节。(3) 高密度消除或服用丁酸 (改善肠道环境) 可逆转高密度导致的衰老过程。

　　首先，研究团队在实验室环境下设置不同的笼养密度处理组： 低密度组 (2只/笼)、中密度组 (4只/笼)、高密度组 (6只/笼)。研究发现，高密度拥挤可促进衰老相关过程，缩短个体寿命。高密度组处理增加了血清皮质酮水平、氧化损伤 (8-OHdG和4-HNE) 和促炎因子 (TNF-α)表达水平，减少了端粒的长度 (图1)，证实了第一个假设。高密度组处理降低了有益菌的种类和丰度 (Akkermansia Muciniphila和Butyrivibrio)，增加了致病菌的比例 (Clostridium difficile)，改变肠道微生物群的组成，导致短链脂肪酸含量下降 (图2)。然后，研究团队将不同密度处理组布氏田鼠的粪菌移植给单笼饲养的田鼠，验证肠道微生物是否参与了高密度压力诱导的衰老加速。通过粪菌移植发现，受体田鼠的衰老指标出现与供体田鼠相一致的结果 (图3)。这说明肠道微生物可能在调节布氏田鼠密度依赖性衰老相关过程中发挥关键作用，验证了第二个假设。那么，高密度压力导致的衰老是否可逆？为此，研究团队设置高密度压力消除组（高密度处理组转变为低密度处理组）和补充丁酸组。 研究发现，通过高密度处理消除和补充丁酸可显著下调社群压力、抑制NF-κB和COX-2通路，缓解衰老相关过程 (图4)，验证了第三个假设。

　　综上，该研究表明，高密度饲养可加速布氏田鼠的衰老，缩短其寿命；肠道微生物在密度拥挤加速宿主衰老中发挥着重要作用；高密度消除或改善肠道环境可减缓宿主衰老过程。该研究对于揭示鼠类种群调控机制和鼠害控制提供了新的见解和思路，同时对于改善特定高密度环境下人类健康具有一定的借鉴意义。

　　该研究于2023年3月26日以Gut microbiota is associated with aging-related processes of a small mammal species under high-density crowding stress为题，在线发表在Advanced Science上。中国科学院动物研究所博士后徐小明和副研究员李国梁为共同第一作者, 张知彬研究员为本文通讯作者，刘光慧研究员、博士研究生张达和朱涵毅参与了该研究。研究得到了国家自然科学基金委项目和中国科学院战略性先导项目的资助。

　　文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202205346

图1. 饲养密度对布氏田鼠肠道微生物的影响。RTL为相对端粒长度。LG为low density，低密度组；MG为medium density，中密度组；HG为high density，高密度组。

图2. 密度对布氏田鼠肠道微生物的影响。a) α多样性；b) β多样性；c) 不同密度组差异显著的微生物；d和e) 不同密度组肠道菌群功能基因的差异 (KO和CAZy)；f) 肠道菌群的分类单元和功能基因与衰老相关指标的mantel相关性。

图3.不同密度组粪菌移植对布氏田鼠炎症因子和氧化损伤的影响。

图4. 高密度消除和补充丁酸干预对布氏田鼠衰老相关过程的影响和潜在机制示意图。红色箭头和加号表示高密度压力的作用。绿色箭头和负号表示补充丁酸的作用。紫色箭头和负号表示高密度消除的作用。箭头的方向表示目标分子或器官，加号和减号分别表示促进或抑制。