基因写入技术旨在实现大片段外源基因在基因组的精准插入，有望在人类遗传疾病等重大疾病治疗方面产生全新的通用型治疗方式。然而受限于基因递送等技术瓶颈和极高的安全性要求，面向临床应用的基因写入技术仍然匮乏。RNA 递送和治疗技术已经经过一定的临床验证，如果利用全RNA介导实现精准基因写入，将具备无DNA组分、作用时效可控、免疫安全性高等优势，在基因与细胞治疗领域具有重大应用潜力。动物研究所团队利用R2逆转座子作为天然的RNA介导型可移动遗传元件，率先建立了全 RNA 介导的基因精准写入技术。然而，初代 R2 基因整合工具整体活性仍有明显局限；天然元件资源匮乏，缺乏丰富的进化谱系资源支撑工具持续迭代，制约了技术的发展与转化。为此，系统挖掘天然 R2 同源元件并建立标准化工程化改造体系，对突破全 RNA 基因整合技术瓶颈具有重要价值。

中国科学院动物研究所研究团队 2026 年 10 月 5 日在 Nature Biotechnology发表《Discovery and engineering of avian R2 retrotransposons for all-RNA-mediated targeted DNA integration in human cells》论文，报道了鸟类R2逆转座子的系统挖掘和工程化改造，实现了人类原代细胞系的高效精准写入。本研究通过大规模基因组挖掘与系统工程化改造，建立了 “资源挖掘 - 保守性分析 – 序列优化” 的全RNA基因整合工具开发流程，分析覆盖1139种鸟类基因组数据，从头鉴定出159个全新R2逆转座子，划分为5个进化类群，精准划定蛋白功能域与非翻译区的保守边界，为工具改造提供了进化层面的设计依据。在此基础上，研究团队以斑胸草雀R2Tg元件为蓝本开展系统性优化：蛋白层面，定位到N端关键功能调控区，通过插入染色质调控蛋白HMGN1增强元件与染色质的互作效率；RNA供体层面，基于保守序列特征，将5’同源臂精准截短至核酶自切割后的天然长度，同时将3’UTR精简至功能必需的保守假结核心，实现RNA供体结构的最优配置。

依托发掘的鸟类R2资源库，团队进一步筛选出R2SPs、R2SCa等天然活性更优的同源元件，沿用改造策略后均能在人细胞中实现高效整合。测试结果显示，最优改造组合在HEK293T细胞中整合效率超80%；改造后工具仍保持 99% 以上的高靶向特异性；全长整合完整度更优，整体性能优于现有同类RNA介导的整合工具。在原代免疫细胞中，R2SPs在T细胞内的整合效率为R2Tg的3倍；同时，团队首次揭示了免疫细胞特有的转基因表达抑制效应，针对性提出病毒蛋白辅助、细胞再激活等缓解调控策略，并基于该系统构建了具备肿瘤杀伤活性的CAR-T细胞。在成肌细胞、成纤维细胞等非免疫类原代细胞中，该系统的基因整合效率突破60%且可长期稳定表达。

综上，该研究扩充了鸟类R2天然资源库，建立了基于进化分析的基因整合工具优化范式；开发出兼具高整合效率、高靶向特异性与广谱细胞适用性的全RNA基因整合系统，为基因与细胞治疗提供了新的全RNA介导的基因整合技术。 此项研究由中国科学院动物研究所、中国科学院大学等单位合作完成，得到了中国科学院战略先导专项和国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03315-w