揭示物种特异的免疫相关新基因的起源及其产生的分子遗传机制和动力学规律是当今进化免疫学研究的核心科学问题。其研究成果将有助于人类更好地认识物种生态适应的进化机理及自然指导的药物设计。中国科学院动物研究所朱顺义课题组以脊椎动物特有的宿主防御肽Cathelicidin为模型，系统研究了该基因家族起源的早期历史以及结构多样性和功能分化的进化机制。一系列创新性成果发表在国际著名刊物《微生物学趋势》（Trends  in  Microbiology）,《美国实验生物学学会联合会杂志》（The FASEB Journal），《细胞和分子生命科学》（Cellular and Molecular Life Sciences）以及《分子免疫学》(Molecular Immunology)上。

Cathelicidin是包括人类在内的所有脊椎动物特有的宿主防御肽，构成了脊椎动物天然免疫反应的关键组分，起到连接天然和获得性免疫桥梁的作用。该基因的缺失或异常表达都将导致人类严重疾病的发生。通过进化分析，研究人员发现Cathelicidin和半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin在分子水平上存在显著的相似性，属于共同的遗传起源。通过生物化学实验，他们发现猪的Cathelicidin多基因家族中的一个成员与Cystatin具有相同的靶，均作用于L型的组织蛋白酶。在此基础上，研究人员提出了一个全新的渐进性进化模型解释Cathelicidin基因起源于祖先Cystatin基因的分子过程。

进一步研究发现，在Cathelicidin出现后，其对应于Cystatin的氨基端结构域的一个功能环区发生了自然达尔文选择驱动的适应性进化，引起关键氨基酸位点的改变并导致不同的成员在功能上发生了分化。相反，在特定病原选择压力的作用下新近起源的羧基端抗微生物单元则主要利用基因重复后序列重建机制在偶蹄动物中组装了结构高度趋异的抗菌免疫防御系统。这一重要结论得到了功能上复活的“化石”宿主防御肽实验数据的有力支持。

该系列研究工作的意义在于：（1）证明了脊椎动物能够通过修饰祖先遗传下来的免疫相关的结构支架组装在获得性免疫反应中起关键调节作用的新基因；（2）提出了多域免疫分子域之间存在不同适应性进化机制的新假说；（3）复活了世界上第一个“化石”宿主防御肽（命名为PR-39），为建立“化石”基因在免疫分子起源中的关键地位提供了新的视野。我们的工作有可能加快进化免疫学在新基因起源方面的研究步伐。

论文链接：

(《微生物学趋势》(TIM)，Vol. 16, Issue 8, 353-360，2008, Shunyi Zhu)

Did cathelicidins, a family of multifunctional host-defense peptides, arise from a cysteine protease inhibitor?　 IF=7.618

(《细胞和分子生命科学》) (CMLS), Vol. 65, Issue 7-8, 1285-1294, 2008, Shunyi Zhu)

Positive selection targeting the cathelin-like domain of the antimicrobial cathelicidin family  IF=5.239

(《分子免疫学》) (Mol Immunol), Vol. 45, Issue 9, 2531-2536, 2008, Shunyi Zhu, Liang Wei, Kenshi Yamasaki, Richard L. Gallo）

Activation of cathepsin L by the cathelin-like domain of protegrin-3　  IF=3.742

(《美国实验生物学学会联合会杂志》) (FASEB J), in press, 2008, Shunyi Zhu, Bin Gao)　  IF=6.791