随着年龄增长，干细胞储备耗竭及其引发的组织再生与稳态维持能力下降，是机体衰老和衰老相关疾病的关键特征。然而，干细胞耗竭在衰老过程中是因还是果，以及外源性干细胞移植能否有效延缓衰老，一直是未解的科学难题。此外，人类干细胞在衰老微环境中的植入效率低、驻留时间短，加上潜在致瘤风险，成为干细胞疗法用于衰老干预的技术瓶颈。

2025 年6月13日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，联合首都医科大学宣武医院王思课题组，在Cell杂志发表题为 “Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates” 的研究论文。该研究成功构建了兼具抗衰老、抗应激和抗恶性转化能力的工程化人类抗衰型间充质祖细胞（SRC），并在灵长类动物模型中验证了其延缓多器官衰老的效果，为人类衰老干预提供了新的细胞治疗范式。

2011 年，研究团队在人类多能干细胞中首次实现早衰致病基因的精准靶向矫正，证明了基因线路遗传改造可逆转人类细胞衰老时钟，为工程化长寿细胞的产生奠定理论基础。历经十余年的探索，团队通过合成生物学重编程，构建了抗衰型人间充质祖细胞（SRC）技术体系：

SRC 1.0（2017）：对氧化枢纽基因NRF2实施精准编辑，强化细胞内源性抗氧化防御网络，建立具备代谢高活力与基因组高稳态的增强型细胞。

SRC 2.0（2019）：对长寿节点基因FOXO3进行双位点工程化改造，重构磷酸化信号时空调控网络，赋予工程化祖细胞可移植的增强型功能特性。

该研究对 SRC 2.0 进行了系统的抗衰表型分析。结果显示，FOXO 3增强型SRC展现出显著的抗衰老活性、强大的环境适应能力以及优异的安全性特征，能有效抵抗衰老微环境并规避致瘤风险。

研究人员选用生理状态相当于60-70岁健康人类的老年食蟹猴作为实验模型，开展为期44周的SRC干预研究。多次静脉注射SRC未导致不良事件，组织病理学评估也排除了移植细胞的损伤性及致瘤风险，确证了SRC移植在非人灵长类模型中的安全性与免疫耐受性。

通过系统生物学研究范式，研究团队全面评估了SRC对灵长类衰老模型的干预效果。结果表明，SRC移植可显著延缓猴多器官衰老进程，重建机体稳态平衡，表现为提升认知功能、改善多组织退行性病变、减少衰老细胞积累、增强基因组稳定性等。基因表达层面，成功实现半数以上组织的衰老相关基因表达网络的系统性年轻化重构，并在单细胞维度逆转关键系统中衰老相关基因的表达谱。基于机器学习的衰老时钟分析证实，未成熟神经元生物学年龄被逆转6 - 7岁，卵母细胞的生物学年龄被逆转5岁。

机制探究表明，SRC释放的外泌体在促进细胞年轻化、抑制慢性炎症以及维持基因组与表观基因组稳定性方面发挥了核心作用。

该研究突破了传统“单一疾病靶向治疗”的局限，采用工程化细胞策略实现多器官协同抗衰，证明了“设计生命对抗衰老”的可行性。研究首次证实人类SRC能跨越灵长类种属及个体间差异，系统性地延缓多器官衰老，展现出广泛的抗衰效能和卓越的安全性。

在基础理论层面，该研究构建并验证了干/祖细胞移植可减缓灵长类衰老的理论框架，解决了该领域长期存在的理论争议，为后续的靶向干预提供了理论基础。在技术创新方面，研究运用“细胞生命线路重编程”的工程化设计理念，开发出具备精准调控功能的基因工程治疗产品，拓展了细胞治疗的研发维度。在应用转化层面，该研究系统验证了通用型基因工程干细胞在异种移植模型中的安全性和有效性，为人类异体干细胞移植的临床转化奠定了基础，开辟了可规模化生产的通用型细胞干预新路径。目前，SRC制备技术已获国际PCT专利授权，为通用型细胞药物在衰老干预领域的应用提供了可能。

围绕SRC的基础和转化研究仍有诸多科学问题待探索。在基础研究方面，工程化祖细胞的临床级制备工艺及标准化质控手段的开发和完善是首要任务，同时需深入解析SRC在生理和不同病理环境下的驻留模式及其与宿主免疫系统的相互作用机制。在转化研究方面，需进一步优化细胞移植数量、输注间隔以及干预时间窗，探索在兼顾“通用性”的基础上实现个性化方案，为精准医疗提供理论依据。此外，SRC不仅有望延缓生理性衰老，还为多种衰老相关疾病提供了潜在的细胞药物。随着研究的深入与技术的迭代，SRC 技术有望助力衰老干预实现从“被动应对”向“主动编程”的范式转变，重塑长寿医学的临床实践标准，为主动延伸人类健康寿命开辟新路径。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.021

图1. SRC长寿基因遗传改造原理